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I modesti vantaggi di molti farmaci oncologici

Quarantacinquemila partecipanti. Duecentosessanta presentazioni orali e 480 relazioni di speaker da 23 paesi diversi. Trecento novanta presentazioni di studi di fase 3. A distanza di pochissimi giorni dall’apertura del congresso dell’American Society of Clinical Oncology, quattro importanti articoli sono stati pubblicati dal JAMA Internal Medicine e una sessione del congresso è stata dedicata proprio agli aspetti regolatori in oncologia.

These studies remind us that most new cancer drugs are of marginal benefit at best, despite their immense cost. Eric Topol on Twitter

Un secondo studio ha esaminato i farmaci antitumorali approvati sulla base di un altro endpoint surrogato, il “tasso di risposta”, espressione che può significare le cose più diverse, dalla remissione completa alla riduzione modesta e transitoria delle dimensioni di un tumore.(2) Riscontri che non si traducono necessariamente in maggiore sopravvivenza o in minore disagio provocato dalla malattia. Lo studio ha considerato 59 farmaci antitumorali approvati inizialmente sulla base di endpoint surrogati, scoprendo che solo sei alla fine hanno ottenuto un’approvazione regolare sulla base del loro beneficio complessivo di sopravvivenza. Le fonti delle prove sono sperimentazioni che non prevedevano controlli rispetto ai pazienti assegnati all’intervento, anche perché la valutazione di diversi medicinali riguardava l’efficacia in tumori rari o su una infrequente mutazione in un tumore più diffuso.

Un primo lavoro dimostra che l’uso dei farmaci antitumorali approvati con procedura accelerata sulla base di studi preliminari raramente conferma  i benefici attesi una volta completato il follow-up richiesto dalla Food and Drug Administration (FDA). (1) Non soltanto, però, 19 dei 93 medicinali approvati dalla FDA e introdotti nella pratica clinica non hanno effettivamente contribuito a prolungare la sopravvivenza dei malati, ma spesso i trial confermativi sponsorizzati dalle industrie non hanno neanche utilizzato l’overall survival o il miglioramento della qualità di vita tra gli endopoint dello studio, ricorrendo alla stessa misura di esito surrogata utilizzata per i trial preliminari: la riduzione della massa tumorale. Ma nonostante la frequente mancanza di conferme di efficacia, solo 5 delle 93 approvazioni accelerate di farmaci sono state ritirate o revocate negli ultimi 25 anni.

Un editoriale che accompagna i due articoli a firma – tra gli altri – del bioeticista Ezekiel Emmanuel non risparmia critiche: “non vi è alcuna buona ragione per cui la FDA possa fare così tanto affidamento sull’approvazione accelerata utilizzando i tassi di risposta o altri esiti surrogati e inaffidabili. (3) I farmaci di efficacia non provata inducono false aspettative in pazienti disperati, che probabilmente pagano migliaia di dollari per acquistarli”, aggiungendo che “l’approvazione di farmaci inefficaci compromette anche l’innovazione che potrebbe produrre un trattamento efficace”. La spinta delle imprese per un’approvazione accelerata è accompagnata da quella delle associazioni di pazienti, che sembrano aver dimenticato che il gold standard della ricerca clinica è nelle sperimentazioni controllate randomizzate, messe sempre più spesso in discussione a vantaggio di una “real world evidence” che troppo spesso non è altro che ricerca osservazionale e non della migliore qualità.

Il percorso accelerato di approvazione della FDA è un meccanismo regolatorio inteso a consentire ai pazienti di accedere precocemente a farmaci potenzialmente importanti, ma è essenziale essere consapevoli che un approccio del genere comporta l’accettazione di compromessi clinici e scientifici: fino a quando non saranno soddisfatti i requisiti per passare dall’approvazione accelerata alla definitiva, i clinici avranno meno informazioni sui rischi e i benefici dei farmaci approvati, condizione che potrà essere risolta solo una volta che gli studi di conferma verranno condotti in modo tempestivo, utilizzando endpoint clinicamente significativi. “E’ un momento di speranza senza precedenti nello sviluppo di trattamenti per il cancro”, ha scritto Richard Lehman nell’altra nota di commento ai lavori. (4) “Per molti pazienti, può anche essere un momento di disperazione e difficoltà economiche. Nuovi farmaci e regimi di terapia proliferano più velocemente dell’aggiornamento dei medici. Comunicare le scelte tra le opzioni per il trattamento del cancro – irto di difficoltà nel migliore dei casi – può diventare quasi impossibile in un contesto in cui ogni mese cambiano le strategie di trattamento e vengono proposte nuove classificazioni dei sottogruppi. E di fronte all’urgenza, la metodologia tradizionale della ricerca clinica basata sugli studi clinici randomizzati può sembrare troppo lenta e macchinosa.” La responsabilità degli enti regolatori diventa sempre più importante e, a livello internazionale, quella della FDA è massima. Il ruolo dovrebbe essere quello di garante della salute ma anche della sicurezza dei cittadini e per questa ragione i criteri alla base della valutazione non dovrebbe esaurirsi nel principio “the sooner, the better”. Quel che colpisce nelle decisioni recenti delle agenzie regolatorie è la mancata attenzione al malato che traspare dal ricorso ad esiti surrogati che di fatto non influenzano la sopravvivenza: Lehman sottolinea la distanza tra queste scelte metodologiche e il mantra della patient-centred medicine continuamente riproposto.

“Gli endpoint surrogati utilizzati per l’approvazione accelerata sono dei modesti predittori di risultati clinicamente significativi. In secondo luogo, gli studi post-marketing possono non fornire informazioni adeguate sull’efficacia comparativa, in quanto potrebbero non utilizzare gruppi di controllo appropriati o non tenere in considerazione delle distorsioni nell’assegnazione del trattamento. Terzo, preoccupa che gli studi post-marketing siano ancora in fase di completamento: quasi la metà degli studi post-marketing è in ritardo e la percentuale di studi completati rimane bassa. Infine, quasi un quarto di questi studi non viene pubblicato, anche se terminato.”

La buona ricerca clinica deve contribuire a chiarire dei dubbi. Intenzionalmente o meno, sembra che oggi gli studi siano disegnati e condotti per aumentare perplessità e confusione, osserva Lehman, e questo è il peggior affronto che si potrebbe fare ai malati.

  1. Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern Med. Published online May 28, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462.
  2. Chen EY, Raghunathan V, Prasad V. An overview of cancer drugs approved by the US Food and Drug Administration based on the surrogate end point of response rate. JAMA Internal Medicine. 2019.
  3. DiMagno SSP, Glickman A, Emanuel EJ. Accelerated Approval of Cancer Drugs—Righting the Ship of the US Food and Drug Administration. JAMA Intern Med. Published online May 28, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0584
  4. Lehman R, Gross C. An International Perspective on Drugs for Cancer: The Best of Times, the Worst of Times. JAMA Intern Med. Published online May 28, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0458

Nella fotografia in alto: Shaan Hurley: Chicago sunset skyline. Flickr Creative Commons.

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Conflitti di interessi: ancora tu, ma non dovevamo....US opioid prescribing: the federal government advisers with recent ties to big pharma bmj.com/content/366/bm… @lucadf

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Luca De Fiore

Comunicare la salute e la medicina:
tutto quello che vorresti chiedere ma hai paura di sapere. E nemmeno sai tanto a chi chiedere…